La variabilità nella risposta al trattamento farmacologico tra paziente e paziente costituisce uno dei problemi più rilevanti nella pratica clinica. Le risposte individuali ai farmaci, infatti, variano molto: si possono osservare in alcuni pazienti rispetto ad altri, effetti terapeutici ridotti o addirittura assenti, reazioni avverse o effetti collaterali, nonostante sia stato somministrato lo stesso farmaco alla stessa posologia.

Le conseguenze cliniche della variabilità interindividuale nella risposta al trattamento farmacologico possono essere il fallimento terapeutico (mancata o solo parziale efficacia della terapia), effetti collaterali di un determinato principio attivo o  reazioni avverse anche gravi e talvolta fatali.

La farmacogenetica studia le variazioni inter-individuali nella sequenza del DNA in relazione alla risposta ai farmaci.

I test del DNA, basati su queste variazioni genetiche, possono predire come un paziente risponderà a quel particolare farmaco. I clinici potranno utilizzare questa informazione per decidere la terapia ottimale e per personalizzare il dosaggio; i benefici consisteranno in una ridotta incidenza di reazioni avverse, in migliori esiti clinici ed in costi ridotti.

Un paziente con un metabolismo rapido, per esempio, può richiedere dosi più elevate e più frequenti per raggiungere le concentrazioni terapeutiche; invece un paziente con un metabolismo lento può avere bisogno di dosi più basse e meno frequenti per evitare la tossicità, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza.

Questi test dunque rappresentano il primo passo verso “terapie paziente-specifiche” che puntano  a una personalizzazione dei trattamenti,  cioè a farmaci o combinazioni di farmaci che sono efficaci per ciascun paziente, a secondo del suo specifico patrimonio genetico.

FARMACOGENETICA IN ONCOLOGIA

Il problema della variabilità individuale della risposta ai farmaci è particolarmente importante nella terapia dei tumori perché vengono in questo caso impiegati farmaci caratterizzati da un indice terapeutico particolarmente ristretto, con variazione minima tra dose efficace e dose tossica.  Molte terapie antitumorali odierne sono in grado di eradicare i tumori, ma di queste molte hanno una modesta specificità per il tumore rispetto ai tessuti normali e, così, provocano un danno collaterale alle cellule non cancerogene. Pertanto, si dice che questi farmaci hanno un ristretto “range terapeutico”, in cui la proporzione tra la dose che è associata all’ efficacia terapeutica e la dose associata alla tossicità è relativamente piccola.  Alterazioni anche limitate nel metabolismo di un chemioterapico antitumorale per variazioni genetiche possono causare cambiamenti notevoli nell’effetto farmacologico in termini sia di tossicità che di efficacia. Ciò si verifica purtroppo frequentemente in quanto la posologia degli agenti antineoplastici viene stabilita dal medico oncologo in maniera standardizzata sulla base della superficie corporea del paziente (tenendo ovviamente conto anche degli altri fattori non genetici di variabilità).

E' importante sottolineare che non soltanto i polimorfismi del genoma dell’ospite, ma anche quelli del genoma tumorale possono influenzare la risposta ai farmaci antineoplastici.  I polimorfismi del genoma dell’ospite e del tumore regolano entrambi il trasporto, la ritenzione e l’efflusso dei farmaci antitumorali, determinandone il grado di penetrazione nel tessuto tumorale; il genoma del tumore in particolare possiede la maggioranza dei polimorfismi che influenzano l’aggressività tumorale e la sua farmaco-sensibilità o resistenza; i polimorfismi del genoma dell’ospite rappresentano i principali determinanti del rischio di tossicità per il paziente.

I GENI COINVOLTI NEL METABOLISMO DEI FARMACI

Il sistema enzimatico del citocromo P450 svolge un ruolo centrale nel metabolismo ossidativo dei farmaci. Questi citocromi sono molto importanti, in quanto sono responsabili del metabolismo di fase I per molti farmaci di uso corrente e per alcune sostanze endogene (es. ormoni). Questa classe di enzimi e’ responsabile della maggior parte delle reazioni di ossidazione a livello epatico. Ogni forma di citocromo ha una sua specificità per quanto riguarda la sostanza da ossidare:

• CYP3A4 è espresso sia  nel fegato che nell’intestino. La variabilità interindividuale nell’attività catalitica è accentuata. I CYP3A essendo caratterizzati una ampia specificità di substrato, contribuiscono al metabolismo di circa il 50 % dei farmaci utilizzati. Numerosi composti sono stati identificati come substrati del CYP3A4, tra cui antidepressivi triciclici, benzodiazepine, calcio-antagonisti, antibiotici, antistaminici  molti altri. E‘ noto che l’attività di questo enzima può essere inibita da altre sostanze, per es. il succo di pompelmo, oppure indotta per es. dall’iperico

• CYP2D6 è uno dei più importanti isoenzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo dei farmaci e sebbene sia quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale), catalizza l’ossidazione di più di 30 farmaci (antidepressivi triciclici, neurolettici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi). Anche il Tamoxifene, un modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni impiegato nella terapia del tumore della mammella, viene metabolizzato da questa isoforma.

• Il gene del CYP2C9 costituisce circa il 18 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico è estremamente polimorfo, se ne conoscono più di 50 varianti, alcune delle quali comportano un‘attività enzimatica estremamente ridotta. E’ coinvolto nel metabolismo di farmaci antidiabetici, anticoagulanti, per es. Warfarin, e analgesici (Ibuprofene).

• L’enzima polimorfico CYP2C19 costituisce circa il 4 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico. E’ stato evidenziato che circa il 3-5 % dei Caucasici e l’8 %-23 % degli Orientali è privo di tale isoenzima in seguito ad una mutazione genetica, inoltre l’ attività dell’enzima sembra essere sensibile all’età. Ai substrati del CYP2C19 appartengono antidepressivi e neurolettici ma anche inibitori della pompa protonica, impiegati nel trattamento dell’ulcera gastro-duodenale. Variazioni genetiche del gene del CYP2C19 comportano perdita, diminuzione o aumento dell‘attività metabolica.

• Un altro importante gene riguardo al metabolismo dei medicinali è il gene MDR1.  Il gene MDR1 codifica per una glicoproteina-P (PgP), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza a molti chemioterapici antitumorali precludendone l’accumulo a livello delle cellule neoplastiche in caso di superespressione.

• GSTM1 è un enzima presente nella gran parte dei tessuti ma soprattutto nel fegato e nei linfociti, coinvolto nella detossificazione di sostanze elettrofile, per esempio: benzopirene, idrocarburi policiclici aromatici,  solventi, sostanze erbicide e fungicide; ioni di metalli pesanti: cadmio, oro, rame, nichel, mercurio argento, zinco, stagno; medicinali; prodotti dello stress ossidativo.

• GSTT1 detossifica, come GSTM1, sostanze nocive elettrofile e idrofobe. Si tratta principalmente di alogeni, epossidi e diverse sostanze cancerogene come per esempio quelle contenute nel fumo di sigaretta.
  
  
• Ai substrati della GSTP1 appartengono diversi medicinali con i relativi metaboliti, come paracetamolo, ifosfammide, tiotepa, nonchè idrocarburi aromatici policiclici, contenuti per esempio nel fumo di tabacco o legno, nell’asfalto e nella carne molto arrostita.